Inleiding

Er is een sterke correlatie tussen de histamine spiegel in het bloed en de leeftijd; als de leeftijd stijgt daalt de histamine spiegel. Ook tussen zonlichtgevoeligheid en de histamine spiegel in het bloed bestaat een dergelijk verband. Hoe lager de histamine spiegel is, des te groter is de zonlichtgevoeligheid. Dit verondersteld dat er een biochemische verklaring zou kunnen bestaan voor de relatie tussen de histaminespiegel en zonlichtgevoeligheid enerzijds en leeftijd anderzijds. In dit rapport proberen we een verklaring te geven voor het optreden van zonlichtgevoeligheid in HPU-patiënten.

Resultaten

Wanneer we naar de resultaten kijken van het histamineonderzoek van de laatste vier jaar, dan valt op dat er een omgekeerd verband is tussen de volbloed-histamine spiegel en de leeftijd van de patiënt. Dit is niets nieuws. Maar binnen de groep van HPU-patiënten is dit verband statistisch gezien veel sterker dan in een open populatie.
Kijken we naar een subgroep van deze controle personen, dan hebben vrijwel alle patiënten met een lage histamine-spiegel ook een foliumzuur tekort. Zelfs wanneer hun foliumzuur in de rode bloedcel normaal is. Een foliumzuur tekort wordt aangetoond door een verhoogde FIGLU-uitscheiding bij een histidine-belasting. Wanneer de patiënten met een verlaagde foliumzuur uit de groep verwijderd worden en het verband opnieuw bekeken wordt, dan is de relatie tussen histamine-spiegel en leeftijd veel sterker geworden. Verder onderzoek van Howard MacLaren (persoonlijke mededeling), alhoewel dat bij een relatief kleine groep gedaan is, toont aan dat een sterk verlaagde histamine-spiegel en de uitscheiding van FIGLU voor 85% van de patiënten met elkaar correleren. Dat wil zeggen dat als de uitscheiding van FIGLU hoger is, het histamine-gehalte lager is. Uit de resultaten is duidelijk af te lijden dat een foliumzuur gebrek niet de enige reden kan zijn voor de lage histamine-spiegel en de correlatie met de leeftijd. De FIGLU-uitscheiding na histadinebelasting is echter een betrouwbare methode om een foliumzuurdeficiëntie en een lage histamine-spiegel vast te stellen. Het verband tussen leeftijd van de patiënt, de foliumzuur status en de verlaagde histamine-spiegel blijkt statistisch gezien van grote betekenis. Anderzijds blijken ook hoge koper-spiegels de histamine-spiegel te kunnen verlagen. Koper kan de enzymen MAO en DAO activeren die histamine kunnen afbreken. Dit blijkt een andere belangrijke reden te zijn voor het optreden van de lage histamine-spiegels bij HPU-patiënten, afgezien van het feit of er voor conceptie een koperhoudende spiraal wordt gebruikt.
Histamine wordt uit histidine gevormd door histidinedecarboxylase. Alle decarboxylatie-reacties zijn pyridixaal-5-fosfaat afhankelijk. Door de pyridoxaal-5-fosfaat deficiëntie in HPU-patiënten wordt histidine niet omgezet in histamine, maar hoopt zich op. Door deze ophoping wordt er meer histidase gevormd. Afgezien van hoge histidine-spiegels wordt histidase geïnduceerd door hormonen zoals oestrogenen en andere porfyrinogene verbindingen. Histidine zal wanneer de leeftijd toeneemt steeds sneller omgezet worden in trans-urocaanzuur.

De vorming van FIGLU

Als histidine niet wordt omgezet in histamine door het enzym decarboxylase, zal histidine omgezet worden in FIGLU en als er geen foliumzuur tekort is in glutaminezuur en formyl-tetrahydrofoliumzuur. De eerste reactie op deze biosyntheseweg is de deaminatie van L-histidine in trans-urocaanzuur door histidase (histidine ammonia-lyase). Bij deze reactie wordt ammonia vrijgemaakt^1,2 Dit enzym heeft de hoogste activiteit in de lever en in de huid.^3,4 Histidase-vorming is gereguleerd in een regulatie die afhankelijk is van de ontwikkeling, van hormonen en die weefselspecifiek is.^5-8 Pas vier dagen na de geboorte is er histidase-activiteit aan te tonen in de lever. Deze activiteit neemt geleidelijk toe tot met de puberteit. Volwassen vrouwen hebben ten minste een twee maal zo hoge activiteit van lever-histidase als mannen, vermoedelijke door de inductie van oestrogeen.^5-7 Andere hormonen zoals glucocorticoiden, glucagon, en triiodothyronine, hebben eveneens invloed op lever-histidase, alhoewel hun inductie vermogen minder is dan dat van oestrogeen.^5,6,8 Ook dieetmaatregelen hebben invloed op lever-histidase . Een eiwitrijk dieet laat een sterke toename zien van de lever-histidase activiteit.^9,10
Het verschil tussen het ontwikkelingsprogramma van lever- en huid-histidase laat een verschil zien in het belang van urocaanzuur in de verschillende weefsels. In de lever is urocaanzuur niet meer dan een tussenproduct van de stofwisseling van histidine naar glutaminezuur, terwijl in de epidermis urocaanzuur ophoopt en een rol speelt bij de bescherming van de huid tegen UV-stralen en tevens een immunoregulatoir effect heeft. Urocanase katalyseert de omzetting van trans-urocaanzuur in imidazolonpropionzuur. Imidazolonpropionzuurhydrolase zet op zijn beurt imidazolonpropionzuur om in formiminoglutaminezuur (FIGLU), een belangrijk tussenproduct dat histidine-afbraak koppelt aan de foliumzuurstofwisseling. FIGLU is een donor van formyl-groepen aan tetrahydrofoliumzuur en wordt gebruikt als marker voor foliumzuurdeficiëntie.¹¹ Formiminotransferase katalyseert de vorming van formiminotetrahydrofoliumzuur van FIGLU. Tetrahydrofoliumzuur is nodig voor deze reactie, waarbij glutaminezuur wordt vrijgemaakt. Foliumzuur deficiëntie veroorzaakt een sterke toename van de uitscheiding van FIGLU wanneer de patiënt histidine inneemt, voornamelijk veroorzaakt door de reductie van het beschikbare tetrahydrofoliumzuur.¹² Trans-urocaanzuur wordt gevormd door de deaminatie van L-histidine door histidase in de lever en in de stratum corneum.¹³ In de epidermis, wordt trans-urocaanzuur (lmax = 275 nm) omgezet in cis-urocaanzuur onder invloed van UV licht,¹⁴ waarbij de verhouding cis en trans isomeren afhangt van de hoeveelheid blootstelling aan UV-licht.^15,16 Epidermaal cis-urocaanzuur dat werkt als een natuurlijke sunscreen^17,18 verondersteld de hypothese dat een tekort aan urocaanzuur in de huid moet leiden tot een gevoeligheid voor zonlicht en verbranding door de zon. Het vermogen van urocaanzuur om de huid te beschermen tegen zonnebrand is door veel onderzoekers aangetoond.^19-23 Een onderzoek van huid erytheem bij kinderen met histidinemie verondersteld een verhoogde gevoeligheid voor UV-licht.²⁴ Urocaanzuur in de huid vermindert ook de fotomutagenese, omdat het absorptiespectrum van zowel de cis- als trans-isomeer samenvalt met het absorptiespectrum van DNA.¹⁴

Discussie

Bij HPU-patiënten is het volbloed-histamine niet alleen verlaagd door een foliumzuur-tekort, maat voornamelijk door de inductie van de enzymen MAO en DAO door koper. Zelfs meer dan bij controle personen bleek er een zeer sterke omgekeerde verband te bestaan tussen leeftijd en histamine-spiegel. Ook sommige relatief jonge vrouwen (18-25 jaar) met HPU hebben soms sterk verlaagde histamine-spiegels. In vrijwel al deze patiënten is een zekere mate van zonlichtgevoeligheid aanwezig.Bij HPU-patiënten met sterk verlaagde histamine-spiegels is de lever-histidase activiteit sterk toegenomen ten opzichte van “matched controls”. Dit toont een inductie van het lever-histidase aan. Dit wordt niet alleen veroorzaakt door oestrogeen dat in de anticonceptiepil voorkomt, maar ook door porfyrinogenen die door HPU-patiënten vermindert worden uitgescheiden.
De anticonceptiepil wordt door de groep HPU-patiënten vaak al op zeer jonge leeftijd (voor 13 jaar) gebruikt omdat het tekort aan pyridoxaal-5-fosfaat leidt tot allerlei menstruatieklachten. Oestrogeen is toevallig ook een van de belangrijke porfyrinogene verbindingen in jonge meisjes.Histadine spiegels zijn bij HPU-patiënten zowel in plasma als in urine laag. In de vragenlijst valt een opmerkelijk verband op tussen een lage histamine-spiegel en zonlichtgevoeligheid. Vermoedelijk is er in de epidermis onvoldoende histidine dat door epidermaal-histidase kan worden omgezet in trans-urocaanzuur. Op deze wijze wordt een effectief schild dat beschermt tegen UV-straling amper opgebouwd.

Literatuur

1. Peterkofsky A: The mechanism of action of histidase: Amino-enzyme formation and partial reactions. J Biol Chem 237:787, 1962.
2. Furuta T, Takahashi H, Shibasaki H, Kasuya Y: Reversible stepwise mechanism involving a carbanion intermediate in the elimination of ammonia from L-histidine catalyzed by histidine ammonia-lyase. J Biol Chem 267:12600, 1992.
3. Dhanam M, Radhakrishnan AN: Comparative studies on histidase: Distribution in tissues, properties of liver histidase and its development in rat. Indian J Exp Biol 14:103, 1976.
4. Bhargava MM, Feigelson M: Studies on the mechanisms of histidase development in rat skin and liver. I. Basis for tissue specific developmental changes in catalytic activity. Dev Biol 48:212, 1976.
5. Feigelson M: Multihormonal regulation of hepatic histidase during postnatal development. Enzyme 15:169, 1973.
6. Lamartiniere CA, Feigelson M: Effects of estrogen, glucocorticoid, glucagon, and adenosine 3´:5´-monophosphate on catalytic activity, amount, and rate of de novo synthesis of hepatic histidase. J Biol Chem 252:3234, 1977.
7. Lamartiniere CA: Neonatal estrogen treatment alters sexual differentiation of hepatic histidase. Endocrinology 105:1031, 1979.
8. Armstrong EG, Feigelson M: Effects of hypophysectomy and triiodothyronine on de novo biosynthesis, catalytic activity, and estrogen induction of rat liver histidase. J Biol Chem 255:7199, 1980.
9. Kang-Lee YAE, Harper AE: Effect of histidine intake and hepatic histidase activity on the metabolism of histidine in vivo. J Nutr 107:1427, 1977.
10. Cedrangolo F, Illiano G, Servillo L, Spina AM: Histidine degradation enzymes in rat liver: Induction by high protein intake. Mol Cell Biochem 23:123, 1979.
11. Rao DR, Greenberg DM: Studies on the enzymic decomposition of urocanic acid. IV. Purification and properties of 4(5)imidazolone-5(4)propionic acid hydrolase. J Biol Chem 236:1758, 1961.
12. Luhby AL, Cooperman JM, Teller DN: Histidine metabolic loading test to distinguish folic acid deficiency from vit. B12 in megaloblastic anemias. Proc Soc Exp Biol Med 101:350, 1959.
13. Scott IR: Factors controlling the expressed activity of histidine ammonia-lyase in the epidermis and the resulting accumulation of urocanic acid. Biochem J 194:829, 1981.
14. Morrison H, Avnir D, Bernasconi C, Fagan G: Z/E photoisomerization of urocanic acid. Photochem Photobiol 32:711, 1980.
15. Norval M. Simpson TJ, Bardshiri E, Crosby J: Quantification of urocanic acid isomers in human stratum corneum. Photodermatology 6:142, 1989.
16. Pasanen P, Reunala T, Jansen Jansén CT, Rasanen Räsänen L, Neuvonen K, Ayras P: Urocanic acid isomers in epidermal samples and suction blister fluid of non-irradiated and UVB-irradiated human skin. Photodermatology 7:40, 1990.
17. Zenisek A, Kral JA The occurrence of urocanic acid in human sweat. Biochim Biophys Acta 12:479, 1953.
18. Zenisek A, Kral JA, Hais IM: “Sun-screening” effect of urocanic acid. Biochim Biophys Acta 18:589, 1955.
19. Everett MA, Anglin JH Jr, Bever AT: Ultraviolet induced biochemical alterations in skin. I. Urocanic acid. Arch Dermatol 84:717, 1961.
20. Baden HP, Pathak MA: The metabolism and function of urocanic acid in skin. J Invest Dermatol 48:11, 1967.
21. Zenisek A, Hais IM, Strych A, Kral JA: Does solar irradiation affect the natural antisunburn properties of the skin? Fr Ses Parfums 12:131, 1969.
22. Wadia AS, Sule SM, Mathur GP: Epidermal urocanic acid and histidase of albino guineapig following total body UV-irradiation. Indian J Exp Biol 13:234, 1975.
23. Ohnishi S, Nishijima Y, Hasegawa I, Futagoishi H: Study of urocanic acid in the human skin surface (II). Geometrical isomers and sunscreen effect. J Soc Cosmet Chem Jpn 13:61, 1979.
24. Baden HP, Hori Y, Pathak MA and Levy HL: Epidermis in histadinemia. Arch. Dermatol 100:432. 1969

Wat wordt uitgescheiden en wanneer?

In elk zoogdier hopen pyrrolen zich op als afvalproducten van de stofwisseling. Deze worden normaal gesproken via de gal teruggevoerd naar de darm. Als ze een bepaald niveau overschrijden, worden ze niet langer alleen via de gal uitgescheiden, maar ook via de urine. Of dit daadwerkelijk gebeurt en hoe vaak en in welke hoeveelheid hangt af van de diersoort. In veel gevallen zien we echter een zogenaamde vertraagde uitscheiding of slechts een zeer geringe uitscheiding via de urine. Dit is niet het geval bij mensen en paarden. In beide gevallen kan HPL worden aangetoond in de urine wanneer het wordt gevormd.

In het geval van KPU wordt het totaal aan pyrrolverbindingen in de urine gemeten. Naast pyrrolverbindingen worden ook andere primaire aromatische amines gemeten, zoals cresolen, thiazolen, imidazolen en pyrazolen. Tot nu toe is het nog niet duidelijk waar deze amines in de monsters vandaan kunnen komen. Een mogelijkheid zou contact met giftige stoffen kunnen zijn, zoals likken aan behandeld hout, mycotoxinen uit voer, na vaccinaties of ontwormen, etc. Bepaalde medicijnen kunnen ook de gemeten pyrrolverbindingen in een mens of zoogdier verhogen. Hiervoor is geen stofwisselingsstoornis nodig. Dysbiose, d.w.z. foutieve fermentatie van de darmflora, vormt ook cresolen en thiazolen, die als zodanig toxines zijn die de pyrrooluitscheiding verhogen en dus ook de KPU-test beïnvloeden. We zien bijvoorbeeld vaak cresolen in de urine bij constipatie, thiazolen bij een tekort aan vitamine B1, imidazolen bij histidineconversie en pyrazolen bij het eten van zaden van “cucurbitaceae” zoals meloen, pompoen, komkommer en courgette.

De KPU-test, die wordt uitgevoerd met het zogenaamde Ehrlich-reagens, wordt in laboratoria over de hele wereld gemeten in een breed spectrum tussen 430 en 550 nm golflengte. Primaire aromatische amines reageren ook met het Ehrlich-reagens en vormen geelgekleurde imines met zuren. Deze imines kunnen fotometrisch worden gedetecteerd bij een golflengte van 436 nm. Dit betekent dat primaire aromatische aminen tot afwijkingen in het gemeten totaal aan pyrrolen kunnen leiden wanneer bij een lage golflengte wordt gemeten.

Dit verklaart ook waarom de waarden van verschillende laboratoria niet met elkaar vergeleken kunnen worden. Afspraken tussen laboratoria om daadwerkelijk bij dezelfde spectrometrische waarden te meten zijn dringend nodig. Zonder afspraken kan een monster momenteel positief zijn in het ene laboratorium en negatief in het andere (Dr. Kamsteeg, persoonlijke communicatie).

Dit maakt duidelijk dat de KPU-test weinig specifiek is. Eigenlijk geeft de KPU-test alleen aan dat er zeer recent contact is geweest met een of andere giftige stof. De KPU-test is verouderd. Tegenwoordig is er een nieuwere en gevoeligere testprocedures beschikbaar zoalsde HPU-test. Deze test meet ook specifiek hemopyrrollactam bij paarden.

Het HPL-complex is slechts een van de vele mogelijke pyrrolverbindingen die gevormd kunnen worden in de stofwisseling. En het wordt heel specifiek gevormd wanneer er een ophoping is van bepaalde tussenproducten van de heemsynthese. Dat deze tussenliggende verbindingen producten zijn van het hemmetabolisme en niet van de darm werd al duidelijk in een studie uit 1950 (Grinstein et.al, J.Biol.Chem 1950)!

Biochemisch gezien is er een toename van coproporfyrinogeen I vergeleken met coproporfyrinogeen III wanneer het geassocieerde enzym methylhydroxybilaan synthase overbelast is. Er treedt een spontane in plaats van een enzymatische ringsluiting op. Dit is niet het geval bij ieder mens en ook niet bij ieder paard. Het is genetisch bepaald en dus echt bewijs van een stofwisselingsstoornis die niet verdwijnt alleen omdat men een darmreiniging uitvoert.

Tracer experimenten hebben al vele jaren of zelfs decennia aangetoond dat hemopyrrool wordt geproduceerd uit coproporfyrinogeen I en niet uit afbraakstoffen uit de darm of door darmbactieen . Het is moeilijk te geloven dat iemand die het onderwerp grondig heeft bestudeerd hier nu nog steeds aan twijfelt.

Hydroxypyrrollactam (HPL) is giftig

Dit maakt een cruciaal verschil, ook voor het houden en managen van aangetaste dieren. Want het betekent dat de kwestie van de stofwisselingsstoornis belangrijk blijft tot het einde van het leven. In dit geval blijft het paard opvallend en vatbaar, zelfs na succesvolle darmrevalidatie. Andersom maakt hier het verschil.

Wat betekent de ophoping van HPL-complexen in het individu? HPL is neurotoxisch, d.w.z. giftig voor de hersenen, het moet eruit. Elke dag, elk uur, produceert de stofwisseling afvalstoffen die moeten worden afgevoerd. Dat is normaal. Hoe meer het lichaam belast wordt met bijvoorbeeld meer gifstoffen, hoe sneller het de grens van zijn ontgiftingscapaciteit bereikt.  Dit is ook logisch. Veel enzymen die betrokken zijn bij cruciale ontgiftingsprocessen hebben zink of vitamine B6 nodig als cofactor. Dit is één van de redenen waarom paarden of mensen met HPU meer van deze twee vitale stoffen nodig hebben.

Hoe meer zink en B6 er geconsumeerd worden, hoe groter de kans dat er tekorten kunnen ontstaan. Een omgekeerde correlatie tussen de hoeveelheid uitgescheiden HPL-complex en intracellulaire niveaus van vitamine B6 en zink is al vele jaren bekend. Met andere woorden: hoe meer HPL wordt geproduceerd in het metabolisme, hoe lager de gemeten waarde van zink en vitamine B6 in de cel (niet in het serum).

HPU is de oorzaak van een slecht functionerende darm, niet het gevolg.

Laten we eens kijken naar de normale fysiologie van de spijsvertering. De productie van maagzuur wordt onder andere geregeld door de lichaamseigen boodschapperstof histamine. Histamine zelf wordt afgebroken met behulp van koperafhankelijke enzymen. Verhoogd met behulp van vitamine B6. Alleen hier al zien we twee variabelen die een rol spelen bij HPU. Omdat het zinktekort bij HPU meestal leidt tot een verschoven zink/koper verhouding. Dit zien we ook terug in het bloedbeeld: Zink op het onderste referentiebereik, koper eerder in het midden of op het bovenste referentiebereik. Het zou mooi zijn als het andersom was.

De toediening van zink verhoogt de pH-waarde van de maag. Een zinktekort kan daarom ook een effect hebben op de maagzuurproductie en indirect betrokken zijn bij het ontstaan van bijvoorbeeld maagzweren. Er zijn vormen van zink die eigenlijk niet meer gebruikt worden om een zinktekort te compenseren, maar om problemen met de maag te behandelen, bijvoorbeeld het zink-L-carnosine complex of zink-pepsine. Dit complex is een krachtige antioxidant en heeft een specifiek beschermend effect op de maagwand en de rest van het spijsverteringsstelsel.

Een veranderde maagzuurproductie heeft altijd een effect op de daaropvolgende spijsvertering. Het zuur wordt verondersteld grote voedselmoleculen af te breken in kleinere, eiwitstructuren af te breken, enz Bovendien worden de enzymen van de alvleesklier in de dunne darm geactiveerd binnen een zeer smal pH-venster. Afwijkingen naar boven of beneden in de pH van het maagsap kunnen dus een grote invloed hebben op de daaropvolgende vertering.

Als de afbraak van grote voedselmoleculen onvoldoende is of als de spijsverteringsenzymen onvoldoende geactiveerd worden, kan dit gemakkelijk leiden tot een gebrekkige fermentatie, omdat de bacteriën overbelast worden met te grote fragmenten. Zink is ook een van de belangrijkste cofactoren in talrijke enzymen die betrokken zijn bij de spijsvertering. Bijvoorbeeld amylase (in speeksel), trypsine, zinkafhankelijke peptidasen en pepsine (in alvleeskliersap). Dus hoe kan een gecombineerd tekort aan zink en vitamine B6 de spijsvertering niet beïnvloeden? Wat is de kip en wat is het ei is in dit geval eigenlijk eenvoudig te beantwoorden. Dysbiose van de darmen ontstaat als gevolg van de stofwisselingsstoornis HPU en is niet de oorzaak ervan. Malfermentaties maken alles nog erger, omdat er nu, zoals hierboven al is gezegd, nog meer gifstoffen worden geproduceerd die de lever extra belasten. Er ontstaat een vicieuze cirkel.

Literatuur

• Cavaggioni A, Mucignat-Caretta C, Zagotto G. Absolute configuration of 2-sec-butyl-4,5-dihydrothiazole in male mouse urine. Chem Senses. 2003 Nov;28(9):791-7.
• Fowlie G, Cohen N, and Ming X. The Perturbance of Microbiome and Gut-Brain Axis in Autism Spectrum Disorders. Int J Mol Sci. 2018 Aug; 19(8): 2251
• Grindstein M, Kamen M.D., Wikoff H.M. and Moore C.V. Isotopic studies of porphyrin and hemoglobin metabolism: I. Biosynthesis of coproporphyrin I and its relationship with the hemoglobin metabolism. J. Biol. Chem. 1950, 182:182;715-721.
• Hodges RE. Excretion of Thiamine and Thiamine Metabolites in Young Men. Nutrition Reviews, Volume 23, Issue 8, 1 August 1965, Pages 234–236, https://doi.org/10.1111/j.1753-4887.1965.tb02155.x Published: 01 August 1965 Clin Chim Acta. 1982 Jun 3;121(3):379-87.
• London I.M., West R., Shemin D. and Rittenberg D. Porphyrin formation and hemoglobin metabolism in congenital porphyria. J. Biol. Chem. 1950, 184:365-372
• McGinnis W. Oxidative stress in autism. Altern Ther Health Med. 2004; 10(6):22-36
• McGinnis W, Audhya T, Walsh W, Jackson JA, McLaren-Howard J, Lewis A, Lauda P, Bibus DM, Jurnak F, Lietha R, Hoffer A. Discerning the mauve factor, part 1. Alter Ther Health Med: 2008 Mar-Apr; 14(2):40-50
• McGinnis WR, Audhya T, Walsh WJ, Jackson JA, McLaren-Howard J, Lewis A, Lauda PH, Bibus DM, Jurnak F, Lietha R, Hoffer A. Discerning the mauve factor, part 2. Altern Ther Health Med.2008, May-Jun; 14(3):56-62
• Irvin DG. Kryptopyrrole and other monopyrroles in molecular neurobiology. Int rev Neurobiol. 1974;16(0):145-182
• Kamsteeg J. HPU und dann? KEAC 809117. 2005
• Kamsteeg J. HPU-eine angeborene Porphyrinopathie? Zeitschrift für Umweltmedizin, 2002 (3)
• Kang DW, Ilhan ZE, Isern NG, Hoyt DW, Howsmon DP, Shaffer M, Lozupone CA, Hahn J, Adams JB, Krajmalnik-Brown R. Differences in fecal microbial metabolites and microbiota of children with autism spectrum disorders. Anaerobe. 2018 Feb;49:121-131. doi: 10.1016/j.anaerobe.2017.12.007. Epub 2017 Dec 22
• Keyzer JJ, Wolthers BG, Breukelman H, Kauffman HF, de Monchy JG. Determination of N tau-methylimidazoleacetic acid (a histamine metabolite) in urine by gas chromatography using nitrogen-phosphorus detection.
• Kuklinski B Kryptopyrrolurie, nitrosativer Stress und Mitochondriopathie, 2004
• Kuklinski B. Zur Praxisrelevanz von nitrosativem Stress, Umwelt-Medizin-Gesellschaft 18/2, Bremen 2005, 95-106
• Rosenfeld CS1. Microbiome Disturbances and Autism Spectrum Disorders. Drug Metab Dispos. 2015 Oct;43(10):1557-71.
• Ritter T., Bender I., Praxishandbuch Pferdegesundheit, Frankh-Kosmos-Verlag, 2008
• Ritter T., Baumeister-Jesch L. Störung der körpereigenen Entgiftung durch Hämopyrrollaktamurie (HPU). OM& Ernährung 2008;214
• Schønheyder F. The formation of coproporphyrin 1 and hemoglobin during embryonic life. J. Biol. Chem 1938, 123:491-497.

Inleiding

Er is een groot verschil tussen het optreden van burn-out bij mannen en vrouwen. Deze burn-out symptomen zijn geassocieerd met het optreden van specifieke auto-immuunziekten. In de open bevolking komen de ziekte van Bechterev, de schildklierontsteking van Hashimoto, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis en multiple sclerose twee tot tien keer vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. Auto-immuunziekten, die vaker voorkomen bij vrouwen, treden meestal op tijdens de geslachtsrijpheid. Het is opmerkelijk dat niet alle auto-immuunziekten even goed vertegenwoordigd zijn bij burn-out en zeker niet bij HPU. Aangezien HPU ook veel vaker voorkomt bij vrouwen en er grote verschillen zijn in de symptomen tussen vrouwen en mannen, moet dit iets te maken hebben met het verschil tussen mannen en vrouwen
Als dat zo is, betekent dat niet alleen dat er een verschil is in de incidentie van auto-immuunziekten tussen mannen en vrouwen, maar misschien zou er ook een verschil in behandeling moeten zijn. De onderliggende mechanismen met betrekking tot de verschillen in de incidentie van burn-out en de mogelijkheden van een specifieke behandeling voor vrouwen met burn-out en auto-immuunziekten worden besproken. Er zijn een aantal factoren die een verschil tussen mannen en vrouwen kunnen verklaren:

Het pro-inflammatoire effect van oestrogenen

Naast het ontstekingsbevorderende effect van oestrogenen hebben progesteron en testosteron een ontstekingsremmend effect van [5,8]. Veel auteurs beschrijven de invloed van geslachtshormonen op het immuunsysteem en het stressregulatiesysteem. Het blijkt dat oestrogenen vooral een ontstekingsbevorderend effect hebben, terwijl testosteron en dihydrotestosteron meer ontstekingsremmend zijn[5]. Testosteron lijkt een verschuiving teweeg te brengen van Th2 naar Th1, terwijl oestrogenen een stimulerend effect hebben op het Th2-systeem. De meeste mensen met HPU hebben Th1-dominantie.

Th1-dominantie Th2-dominantie

Multiple Sclerose Lupus

Diabetes Allergie

Hashimoto thyreoïditis Sclerodermie

Psoriasis Atopische allergie

Sjögren-syndroom Ontstekingsdarmsyndroom

Coeliakie Astma

Lichen planus Colitis ulcerosa

Reumatoïde artritis MCS

Chronische virale infecties Intolerantie voedingssupplementen

Het blijkt dat zowel mannen als vrouwen die lijden aan auto-immuunziekten of stress of burn out, vrije en totale testosteron plasmaspiegels hebben die significant lager zijn dan in gezonde controlegroepen.2,7

Geprogrammeerde seksuele hormoongevoeligheid aan het begin van het leven

Bij vrouwen is er een geprogrammeerde seksuele hormoongevoeligheid aan het begin van het leven tot 18 jaar.4 Een andere factor is de verandering in regulatie door vroege blootstelling aan steroïden.4 In het achttiende jaar hebben lymfocyten zowel oestrogenen als androgene receptoren. Na het achttiende jaar verdwijnen alle androgeenreceptoren van lymfocyten en zijn ze alleen nog gevoelig voor oestrogeen. De programmering van oestrogeengevoeligheid kan daarom de ontwikkeling van stressverwerking en de ontwikkeling van auto-immuunziekten na het achttiende levensjaar beïnvloeden. Deze verhoogde gevoeligheid voor oestrogeen treedt vroeg in het leven op tijdens de zwangerschap wanneer het ongeboren kind wordt blootgesteld aan obesogenen en organotinen. Vrouwen die de pil hebben geslikt, krijgen ook kinderen die gevoelig zijn voor oestrogenen.

Productie van grote hoeveelheden prolactine bij vrouwen

De productie van grotere hoeveelheden prolactine bij vrouwen is ook een mogelijke factor bij het ontstaan van stress, burn-out en auto-immuunziekten bij vrouwen.10 Als je prolactine wilt meten, moet je voorzichtig zijn; het heeft een circadiaan ritme; het is hoog in de late nacht en laag overdag. Prolactine heeft bij hoge concentraties een ontstekingsbevorderend effect. Hyperprolactinemie wordt in verband gebracht met het optreden van verschillende auto-immuunziekten. Het precieze werkingsmechanisme is onduidelijk, maar maatregelen om de hoeveelheid prolactine te verlagen lijken auto-immuunziekten te verbeteren.1,9 Oestrogenen stimuleren de productie van prolactine bij vrouwen. Maar het verschil in stressrespons tussen mannen en vrouwen leidt ook tot een verhoogde prolactineproductie bij vrouwen. Wanneer een stressrespons optreedt bij een man, betekent dit voornamelijk een verhoogde activatie van de rechter orbitale frontale kwab in de hersenen en een verminderde derde activatie van de linker orbitale frontale kwab. Bij vrouwen heeft de stressrespons echter een heel ander effect. Bij vrouwen verandert een stressrespons de frontale kwab niet significant, maar leidt tot een limbische, dopaminerge, oxytocine-, angiotensine- en prolactine-bevattende respons. Vrouwen produceren dus meer prolactine dan mannen, niet alleen door de hogere productie van oestrogenen, maar vooral door de hogere productie van prolactine tijdens de stressrespons. Prolactine verhoogt de hechting van leukocyten aan weefsel. Oxidatieve stress zorgt ervoor dat prolactine proteolytisch wordt afgebroken tot een factor die onder andere sterk ontstekingsbevorderend is.11

Een andere factor is de verandering in regulatie door vroege blootstelling aan steroïden.4 In het achttiende jaar hebben lymfocyten zowel oestrogenen als androgene receptoren. Na het achttiende jaar verdwijnen alle androgeenreceptoren van lymfocyten en zijn ze alleen nog gevoelig voor oestrogeen. De programmering van oestrogeengevoeligheid kan daarom de ontwikkeling van stressverwerking en de ontwikkeling van auto-immuunziekten na het achttiende levensjaar beïnvloeden. Deze verhoogde gevoeligheid voor oestrogeen treedt vroeg in het leven op tijdens de zwangerschap wanneer het ongeboren kind wordt blootgesteld aan obesogenen en organotinen. Vrouwen die de pil hebben geslikt, krijgen ook kinderen die gevoelig zijn voor oestrogenen.

Jonge meisjes die aan topsport doen, hebben verhoogde prolactinespiegels in hun bloed. Deze verhoogde niveaus gaan gepaard met een sterkere ontwikkeling van de borsten, wat een ongewenste situatie is. Deze toename van prolactine gaat gepaard met een sterke stijging van testosteron en oestrogeen. Dit voorkomt vaak de menstruatie, wat een welkome bijwerking is. Bij jonge mannen die op de top van hun kunnen sporten, stijgt prolactine veel minder, maar neemt testosteron af en oestrogeen toe. Dat vrouwelijke atleten min of meer mannelijk zijn, is wat we verwachten op basis van hun uiterlijk, maar dat mannelijke atleten vrouwelijker zijn, wordt vaak ontkend of ten onrechte toegeschreven aan het gebruik van stimulerende middelen Prolactine wordt zowel in de hypofyse als in het lichaam geproduceerd. Prolactine wordt onder andere geproduceerd door de activering van histaminereceptoren. De binding van antihistaminica aan H1-receptoren zoals cimetidine zorgt voor een extra afgifte van prolactine.

Prolactine en coeliakie

Coeliakie is een glutengevoelige auto-immuun enteropathie waarbij zowel adaptieve immuniteit als aangeboren immuniteit betrokken zijn bij het ontstaan ervan (111). Serumprolactinespiegels waren positief gecorreleerd met ziekteactiviteit, mate van mucosale atrofie en serumconcentratie van anti-endomysiale antilichamen. Onlangs toonde een longitudinale studie aan dat prolactine 6 maanden na een glutenvrij dieet daalde. Het bewijs dat prolactine tegelijk met de afname van antilichamen tegen transglutaminase afneemt, wijst op een direct verband tussen een glutenvrij dieet en hormoonspiegels (112).

In feite hebben vrouwen een verbeterde immuunreactiviteit: ze hebben een beter vermogen om antigenen en mitogene reacties tot expressie te brengen, een verhoogde antilichaamproductie, hogere immunoglobulineniveaus (Ig) en het vermogen om antigenen sneller af te stoten (5). Het immuunsysteem en het neuroendocriene systeem zijn nauw met elkaar verbonden en communiceren in twee richtingen. Prolactine heeft een erkend immuunstimulerend effect, in het bijzonder remt het de negatieve selectie van autoreactieve B-lymfocyten en bevordert het auto-immuniteit. Daarom wordt hyperprolactinemie in verband gebracht met verschillende auto-immuunziekten. Merk op dat prolactine de productie van immunoglobulinen stimuleert. Het stimuleert ook de ontwikkeling van antigeen-presenterende cellen, de rijkste klasse II histocompatibiliteitscomplexen en stimulatiemoleculen (CD86, CD80 en CD46) (24).

Prolactine en auto-immuunziekten van de schildklier

Auto-immuun schildklierziekten bestaan voornamelijk uit twee ziekten, de ziekte van Graves en de schildklierontsteking van Hashimoto (113). Hyperprolactinemie werd gevonden bij 20% van de patiënten met autoimmuun schildklierziekten en kwam twee keer zo vaak voor bij patiënten met hypothyreoïdie. Ongeveer 90% van de patiënten met inflammatoire schildklierziekte van Hashimoto vertoonde significant hogere PRL-spiegels geassocieerd met verlaagde cortisoltiters (114). De rol van dopamine agonisten in de behandeling van auto-immuun schildklieraandoeningen is nog niet bekend. Er bestaat een theorie dat Candida-antigenen verantwoordelijk zijn voor het optreden van auto-immuun schildklieraandoeningen, glutengevoeligheid en diabetes. In de context van deze discussie zou het antwoord ook prolactinecytokine kunnen zijn.

Hyperprolactinemie als gevolg van het blokkeren van de D2-receptor door antipsychotica

D2-receptorblokkerende antipsychotica veroorzaken hyperprolactinemie bij 60% van de kinderen en adolescenten, 40% van de mannen en 60% van de vrouwen. Langdurige hyperprolactinemie bij volwassenen leidt tot een verminderde botdichtheid en een dubbele toename van het risico op heup- en dijbeenfracturen. Bovendien hebben vrouwen met hyperprolactinemie een 16% hoger risico op het ontwikkelen van borstkanker- Activering van de HPA-as door oestrogenen die meer cortisol produceren[6,3].

De toename in cortisolproductie wordt vaak toegeschreven aan de stressrespons, maar het is juist de continue stressrespons die ervoor zorgt dat er steeds minder cortisol wordt geproduceerd en dat deze productie in eerste instantie in stand wordt gehouden door het opofferen van DHEA en het Pregnenolone Steal Syndrome. DHEA remt de cortisolproductie, dus het opofferen van DHEA voor cortisolproductie is het begin van een groot probleem.

Een vierde factor is de activering van de HPA-as (hypothalamus-hypofyse-bijnierschors), de activering van de HPA-as produceert meer cortisol. Normaal gesproken wordt deze toename gereguleerd door een verhoogde productie van cortisolbindende globulinen (CBG) en DHEA. Als de HPA-as echter gedurende langere tijd (over)actief blijft, is er sprake van een langdurige (over)productie van cortisol, waardoor de gevoeligheid voor cortisol verandert en het immunoregulerende effect afneemt. Dit kan leiden tot een verdere verschuiving van Th1 naar Th2.

Activering van oestrogeenreceptoren door organotinen en obesogenen

Als laatste, maar daarom niet minder belangrijk, is er de verhoogde activatie van oestrogeenreceptoren door de aanwezigheid van organotinen en obesogenen.7 Organotinen zijn schadelijk voor de viscerale organen en obesogenen maken vet. Beide stoffen komen voor in de dagelijkse voeding (als residuen van pesticiden en herbiciden), worden gebruikt in kunststoffen, zitten in hormoonpreparaten in de veeteelt (bijv. kippen en koeien), worden gebruikt als fungiciden in verf en verminderen de slijtage van textiel. Organotinen en obesogenen worden beschouwd als een van de belangrijkste factoren bij endocrinologische, neurologische en immunologische aandoeningen. Ze hebben een hoge affiniteit voor oestrogeenreceptoren en een halfwaardetijd die minstens tien keer langer is dan die van natuurlijke geslachtshormonen. Dit betekent dat organotinen en obesogenen de activering van oestrogeenreceptoren pathologisch verlengen. Dit activeert een groot aantal genen met ontstekingsremmende en vetproducerende effecten. Door de verhoogde aanwezigheid van oestrogeenreceptoren hebben vrouwen daarom een verhoogd risico op het ontwikkelen van auto-immuunziekten.

Activering van oestrogeenreceptoren door organotinen en obesogenen

Als laatste, maar daarom niet minder belangrijk, is er de verhoogde activering van oestrogeenreceptoren door de aanwezigheid van organotinen en obesogenen.7 Organotinen zijn schadelijk voor de viscerale organen en obesogenen maken vet. Beide stoffen komen voor in de dagelijkse voeding (als residuen van pesticiden en herbiciden), worden gebruikt in kunststoffen, zitten in hormoonpreparaten in de veeteelt (bijv. kippen en koeien), worden gebruikt als fungiciden in verf en verminderen de slijtage van textiel. Organotinen en obesogenen worden beschouwd als een van de belangrijkste factoren bij endocrinologische, neurologische en immunologische aandoeningen. Ze hebben een hoge affiniteit voor oestrogeenreceptoren en een halfwaardetijd die minstens tien keer langer is dan die van natuurlijke geslachtshormonen. Dit betekent dat organotinen en obesogenen de activering van oestrogeenreceptoren pathologisch verlengen. Dit activeert een groot aantal genen met ontstekingsremmende en vetproducerende effecten. Door de verhoogde aanwezigheid van oestrogeenreceptoren hebben vrouwen daarom een verhoogd risico op het ontwikkelen van auto-immuunziekten. De overactiviteit van de oestrogeenreceptor wijst onder andere op een verminderde insulinegevoeligheid, een verhoogd cholesterolgehalte en een verminderde productie van vitamine D, wat de pro-inflammatoire activering verder bevordert.

HPU vitamine D receptor, Borrelia en prolactineproductie in HPU, Borrelia infecties hebben vaak een ander beloop na een tekenbeet en het klinisch beeld eindigt met een post-lymf. De mogelijke oorzaak kan een daling van het zinkgehalte van het weefsel en een verstoring van het vitamine D-metabolisme zijn. Borrelia burgdorferi werkt in op de vitamine D-receptor. De VDR (vitamine D receptor) moet ervoor zorgen dat vitamine D vanuit het bloed de cel bereikt. Borrelia halveert de functie van de vitamine D-receptor (in monocyten). Hierdoor blijft er meer 1,25 vitamine D in de bloedbaan. Ook het virus Epstein Barr valt de VDR op dezelfde manier aan. Net als hormonen heeft vitamine D een feedbackcyclus. Dit betekent dat als de waarden in het bloed te hoog worden, er een proces op gang komt om de waarden te normaliseren.

De VDR speelt een belangrijke rol in het lichaam en is te vinden in bijna alle lichaamsweefsels en heeft tal van functies. De VDR zou een rol spelen bij de productie van insuline, prolactine, spierfunctie, immuun- en stressrespons, melaninesynthese en differentiatie van huid- en bloedcellen. Omdat de Borrelia de functie van de VDR rechtstreeks beïnvloedt, worden veel lichaamsprocessen in hun functie verstoord. Veel, zo niet alle weefsels bevatten een intracellulaire receptor voor 1,25-dihydroxyvitamine D. 6 Wanneer 1,25-dihydroxyvitamine D in de cel wordt gebracht en een complex heeft gevormd met de receptor, wordt een combinatie gevormd met een vitamine A-houdend complex. Deze combinatie bindt zich aan een vitamine D responselement in de betrokken genen, waarna het gen tot expressie kan komen. Ongeveer 3% van onze genen bevat een vitamine D responselement, wat betekent dat de synthese van veel eiwitten in ons lichaam afhankelijk is van de vitamine D status. Onderzoek in de afgelopen decennia heeft steeds meer bewijs geleverd voor een rol van vitamine D bij immunologische afweer, auto-immuunprocessen, spierfunctie, celdifferentiatie en remming van tumorcelproliferatie. De vraag is nu of de extra inname van vitamine D helpt als de oorzaak van het tekort ligt in een verminderde werking van de vitamine D-receptoren. In dit geval is er geen vitamine D tekort, de geactiveerde vitamine D3 zal in het weefsel gebonden worden aan koper-calcitriol.

Het vitaminegehalte in de bloedbaan neemt toe, waardoor de feedbackcyclus in gang wordt gezet. Bloedwaarden laten dan een vitamine D-tekort zien, wat vaak voorkomt bij chronische infectieziekten. Op deze manier worden vitamine A en vitamine D in balans gehouden in het lichaam. En een teveel aan vitamine D vermindert de hoeveelheid vitamine K in het lichaam zonder voldoende vitamine A. Vitamine K-tekort kan leiden tot aderverkalking, bloedstollingsproblemen, nierstenen, osteoporose en dergelijke.

Verminderde gevoeligheid van de receptoren door een tekort aan ATP

De hierboven beschreven mechanismen laten niet alleen zien waarom vrouwen gevoeliger zijn voor stress, maar geven ons ook instrumenten om het te behandelen. Naast het gebruik van resoleomics zijn er interventies die de bovenstaande factoren beïnvloeden. Het is belangrijk om de geslachtshormonen te reguleren, oestrogeenreceptoren ongevoelig te maken en ze vrij te maken van obesogenen en organotinen. Curcumine reguleert zowel de HPG-as (hypothalamus-hypofyse-gonaden-as) als de HPA-as en reguleert beide geslachtshormonen, prolactine en cortisol. Panax ginseng en ginkgo biloba zijn een andere manier om de HPA-as te reguleren. De verdere regulering van prolactine kan worden bereikt met dopamine. Het gebruik van Mucuna pruriens kan hier een goede bijdrage aan leveren. Soja-extracten en rode klaver desensibiliseren de oestrogeenreceptoren en verhogen de SHBG-productie in de lever. Om organotinen en obesogenen uit de oestrogeenreceptoren te duwen, is het belangrijk om natuurlijke liganden te gebruiken met een hogere affiniteit voor de oestrogeenreceptoren  dan organotinen en obesogenen. In plaats van organotinen en obesogenen bezetten ze de oestrogeenreceptoren, maar alleen voor een korte fysiologische periode.

Deze natuurlijke liganden zijn: Fyto-oestrogenen uit sojaproducten, andere isoflavonen uit bijvoorbeeld rode klaver, luzerne, curcumine, erwten en andere peulvruchten. Organotinen en obesogenen worden afgebroken door glutathion-afhankelijke ontgiftingsorganismen, die geactiveerd worden door zwavelhoudende aminozuren, eiwitten en selenium. Cysteïne, methionine en glutathion kunnen worden gebruikt om deze ontgiftingsmechanismen te stimuleren. Het is ook belangrijk om de opname van organotinen en obesogenen te verminderen, bijvoorbeeld door biologisch voedsel te consumeren en plastic verpakkingen en conserveringsmiddelen voor voedsel en dranken te vermijden.

Literatuur
Chuang E, Molitch ME. Prolactine en auto-immuunziekten bij mensen. Acta Biomed. 2007;78 Suppl 1:255-61
Dane S, Timur H. Sex-related differences in tuberculin reaction, free and total testosterone concentrations in patients with autoimmune disorders and controls. Int J Neurosci. 2005 jun;115(6):911-6
Dayas CV, Xu Y, Buller KM, et al. Effects of chronic oestrogen replacement on stress- induced activation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis control pathways. J Neuroen- docrinol. 2000 Aug;12(8):784-94
Martin JT. Sexual dimorphism in immune function: the role of prenatal exposure to androgens and estrogens. Eur J Pharmacol. 2000 Sep 29;405(1-3):251-61
Obendorf M, Patchev VK. Interactions of sex steroids with mechanisms of inflamma- tion. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2004 Dec;3(4):425-33
Patchev VK, Hayashi S, Orikasa C, et al. Ontogeny of gender-specific responsiveness to stress and glucocorticoids in the rat and its determination by the neonatal gonadal steroid environment. Stress. 1999 Aug;3(1):41-54
Pruimboom L. Seminar auto-immuunziekten, tekst & monografieën. Bonusan half nar 2007.
Tanriverdi F, Silveira LF, MacColl GS, et al. The hypothalamic-pituitary-gonadal axis: immune function and autoimmunity. J Endocrinol. 2003 Mar;176(3):293-304
Walker SE, McMurray RW, Houri JM, et al. Effects of prolactin in stimulating disease activity in systemic lupus erythematosus. Annalen van de New York Academy of Scien- ces. 1998;840 762-772.
Weigent DA. Immunoregulatory properties of growth hormone and prolactin. Phar- macol Ther. 1996;69(3):237-57
Hilfiker-Kleiner D, Sliwa K, Drexler H. Peripartum cardiomyopathy: recent insights in its pathophysiology. Trends Cardiovasc Med. 2008 Jul;18(5):173-9
Salazar JC, Duhnam-Ems S, La Vake C, Cruz AR, Moore MW, Caimano MJ, Velez-Climent L, Shupe J, Krueger W, Radolf JD Activatie van humane monocyten door levende Borrelia burgdorferi genereert TLR2-afhankelijke en -onafhankelijke responsen, waaronder inductie van IFN-beta. PLoS Pathlog5pe1000444 (2009 mei)
Bouwmeester H, Hollman PC, Peters RJ. Potential Health Impact of Environmentally Released Micro- and Nanoplastics in the Human Food Production Chain: Ervaringen uit de nanotoxicologie. Environ Sci Technol. 2015 Aug 4;49(15):8932-47.